Narozen v Litomyšli, zemřel v Praze. Jeden z nejvýznamnějších českých hudebních skladatelů, jejichž tvorba je neodmyslitelně spjata s budováním samostatné české hudební kultury. Již od svých čtyř let se na přání otce věnoval hudbě – učil se hrát na housle a později na klavír. Po maturitě na gymnáziu v Plzni odešel do Prahy, kde studoval soukromě kompozici u Josefa Proksche a zároveň se živil jako učitel hudby. V roce 1848 si založil vlastní hudební školu a téhož roku se také oženil s Kateřinou Kolářovou, s níž měl čtyři dcery (tři z nich ve velmi mladém věku zemřely). V letech 1856–1861 působil již jako velmi respektovaný skladatel, učitel hudby, klavírista a sbormistr ve švédském Göteborgu, kde uspořádal několik desítek úspěšných koncertů. Během svých návratů do Čech v letech 1857 a 1859 navštívil ve Výmaru Franze Liszta, kterého považoval za svůj vzor, a který se v té době zasloužil o integraci Smetanovy tvorby do středoevropského kontextu. Smetanu ovlivnil při kompozici zejména symfonických básní – ve Švédsku následně vznikl Richard III., Valdštýnův tábor, Macbeth a čarodějnice nebo Hakon Jarl.

V roce 1859 Smetanova žena Kateřina zemřela. O rok později se oženil podruhé s Barborou „Betty“ Ferdinandovou (následně spolu měli dvě dcery) a ještě se na rok vrátil do Švédska. Po návratu do Čech se marně ucházel o místo ředitele pražské konzervatoře a potýkal se s dlouhodobými finančními problémy. Úspěch mu zajistilo až v roce 1866 uvedení jeho opery Braniboři v Čechách (premiéra se uskutečnila v Prozatímním divadle), za niž předtím také získal cenu za nejlepší českou operu v soutěži, kterou vyhlásil hrabě Harrach. Největšího uznání se mu ale dostalo za operu Prodaná nevěsta (libreto Karel Sabina), která měla premiéru v roce 1866 rovněž v Prozatímním divadle. Díky jejímu úspěchu se v roce 1866 stal kapelníkem orchestru tohoto divadla. V tomto pro tehdejší českou kulturu zásadním kulturním stánku, představujícím přímého předchůdce Národního divadla, byl záhy nepostradatelným – výrazně se jako dirigent podílel na zvyšování úrovně představení českého i světového operního repertoáru a jeho vklad skladatelský (Braniboři v Čechách, Prodaná nevěsta, Dalibor – 2. verze, Dvě vdovy, Hubička) se stal jedním z pilířů tehdejší české hudebně-dramatické tvorby. V roce 1868 měla v Novoměstském divadle u příležitosti položení základního kamene Národního divadla premiéru jeho opera Dalibor. Příběh o chrabrém rytíři pocházel z bájných českých dějin, podobně jako příběh jeho další opery – Libuše – který vypráví o slavné české kněžně předpovídající slávu českému národu. Libuše byla určena pro otevření Národního divadla (premiéra v roce 1881, resp. 1883) a dodnes je uváděna především při slavnostních příležitostech.

V létě roku 1874 přestal skladatel slyšet na pravé ucho a na podzim ohluchl úplně. V červnu roku 1875 se odstěhoval z Prahy do myslivny v Jabkenicích u Mladé Boleslavi. Navzdory těžké nemoci zkomponoval další mistrovská díla – opery Hubička, Tajemství a Čertova stěna (všechny tři na libreto Elišky Krásnohorské), dva smyčcové kvartety, klavírní cykly Sny a České tance a řadu sborových děl. V Jabkenicích také dokončil cyklus symfonických básní Má vlast (Vyšehrad, Vltava, Šárka, Z českých luhů a hájů, Tábor, Blaník), který dnes představuje jedno z nejvýznamnějších děl českého symfonického repertoáru. Smetanův zdravotní stav se poté tak zhoršil, že musel být na sklonku dubna 1884 převezen do Prahy do ústavu pro duševně choré, kde zemřel. Jeho skladatelský odkaz na poli operním, symfonickém, sborovém i komorním je dodnes vnímán jako poklad české národní hudby.

Je pohřben na Vyšehradském hřbitově (5, 40).